Les premières populations connues en Mayenne sont des chasseurs nomades qui vivaient il y a plus de 50 000 ans (Hambers, Saulges). Au néolithique (5 000 à 2 000 ans avant JC), le nord du département se couvre de dolmens. Puis, le peuple gaulois des Diablintes fonde un sanctuaire à Jublains. C'est l'origine de la ville romaine, chef lieu de la cité.

Le château de Mayenne, élevé à l'époque carolingienne (IXe siècle), annonce la vague de constructions qui va déferler au moyen-âge : forteresse de Laval, Château-Gontier, Sainte-Suzanne ; abbayes de la Roë, Clermont, Fontaine-Daniel ; multiples églises. Le bocage remplace peu à peu la lande et la forêt, des villes et des villages sont partout érigés.

La canalisation de la rivière la Mayenne en 1537 permet au département de prendre un essor économique important. Tous les produits, en particuliers les toiles, peuvent être ainsi transportés par voie fluviale jusqu'à Angers et dans toutes les villes de la Loire. Déja secouée par la Chouannerie qui éclate en 1793, c'est surtout l'effondrement de l'industrie du lin qui amoindrit l'économie de la Mayenne. Elle ne retrouve sa prospérité qu'au XIXe siècle avec le révolution agricole et celle des transports, dont l'arrivée du chemin de fer en août 1855. Les deux grandes guerres appauvrissent le département.
Dans les années 50, le renouveau industriel apparaît, l'agriculture se modernise et donne naissance, notamment, à diverses activités agro-alimentaires.